La deficiencia de biotinidasa – GeneReviews® – NCBI Bookshelf, niño tratamiento balanitis.

Sinónimo: inicio tardío múltiple de carboxilasa Deficiencia

Barry Wolf. MD, PhD.

Emérito Presidente del Departamento de Genética Médica
Henry Ford Hospital
Médico Adjunto del Hospital Infantil de Michigan
Profesor del Centro de Medicina Molecular y Genética
Escuela de Medicina de la Universidad del Estado de Wayne
Detroit, Michigan

Publicación inicial: 24 Marzo, 2000; Última actualización: 9 Junio ​​de 2016.

Resumen

Características clínicas.

El diagnóstico / pruebas.

El diagnóstico de deficiencia de biotinidasa se establece en un probando cuya detección o hallazgos bioquímicos recién nacido indicar la deficiencia múltiple de carboxilasa ya sea basado en la detección de la actividad de la enzima biotinidasa deficiente en suero / plasma o la identificación de variantes patogénicas en bialélicos BTD en pruebas de genética molecular.

Administración.

Agentes / circunstancias que deben evitarse: Los huevos crudos, ya que contienen avidina, una proteína de clara de huevo que se une biotina y disminuye la biodisponibilidad de la vitamina.

La evaluación de los familiares en situación de riesgo: Las pruebas de hermanos asintomáticos de un individuo afectado asegura que la terapia con biotina para hermanos afectados puede ser instituido en el momento oportuno.

Asesoramiento genetico.

La deficiencia de biotinidasa se hereda de forma autosómica recesiva. Con cada embarazo, una pareja que ha tenido un niño afectado tiene una probabilidad del 25% de tener un hijo afectado, un 50% de probabilidades de tener un hijo que es un portador asintomático. y un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado que no es un portador. Las pruebas de portador para los familiares en riesgo y la prueba prenatal para los embarazos con mayor riesgo son las opciones si se conocen las variantes patógenas en la familia.

Diagnóstico

Los hallazgos sugestivos

Evaluación del recién nacido positivo (NBS) Resultados

el cribado neonatal utiliza una pequeña cantidad de sangre obtenida de un pinchazo en el talón para una prueba colorimétrica de la actividad de biotinidasa:

los resultados positivos falsos pueden ocurrir en bebés prematuros y en muestras colocadas en plástico antes del secado suficiente.

La medición de la actividad de la enzima biotinidasa en suero / plasma se justifica en los bebés cuyas pruebas de cribado inicial son anormales.

Hallazgos clínicos

Los niños o adultos con deficiencia de biotinidasa profunda sin tratar por lo general presentan una o más de las siguientes características no específicos (que también se observan en muchos otros trastornos metabólicos hereditarios):

problemas respiratorios como la hiperventilación, estridor laríngeo, y la apnea

Ver Genética Molecular para obtener información sobre las variantes alélicas detectadas en este gen.

El análisis de secuencia detecta variantes que son benignas, probablemente benigna, de significado incierto, probablemente patógeno, o patógena. variantes patógenas pueden incluir pequeñas deleciones / inserciones intragenic y sin sentido, sin sentido, y variantes de empalme sitio; típicamente, el exón o conjunto de genes deleciones / duplicaciones no se detectan. Por cuestiones a tener en cuenta en la interpretación de los resultados de análisis de secuencias, haga clic aquí.

Casi todas las personas con deficiencia parcial de biotinidasa tienen los p.Asp444His variantes patógenas en un alelo de BTD en combinación con una variante patógenos para profunda deficiencia en el otro alelo [Swango et al 1998].

el análisis de deleción / duplicación de genes orientados detecta deleciones o duplicaciones intragenic. Los métodos que se pueden usar incluyen: PCR cuantitativa. de largo alcance PCR, la amplificación multiplex sonda ligadura-dependiente (MLPA), y un microarray -targeted gen diseñado para detectar deleciones o duplicaciones de un solo exón.

Características clínicas

Descripción clínica

La deficiencia de biotinidasa profunda

Inicio temprano. Los síntomas de la deficiencia de biotinidasa profunda no tratado (10% media actividad biotinidasa suero normal) aparecen generalmente entre las edades de una semana y diez años, con una media de edad de tres y medio meses [Wolf et al, 1985b].

Algunos niños con deficiencia de biotinidasa manifestarse sólo un único hallazgo, mientras que otros exhiben neurológica múltiple y lesiones cutáneas.

Muchos niños sintomáticos con deficiencia de biotinidasa exhiben una variedad de anormalidades del sistema nervioso central en la RM o TC cerebral [Wolf et al 1983b. Wastell et al 1988. Lott et al 1993. Salbert et al 1993b. Grnewald et al 2004]. Estos hallazgos pueden mejorar o convertido en algo normal después del tratamiento con biotina.

La pérdida auditiva neurosensorial y problemas oculares (por ejemplo, atrofia óptica) también se han descrito en los niños no tratados [Wolf et al 1983b. Taitz et al 1985. Salbert et al 1993a. Weber et al 2004]. Aproximadamente el 76% de los niños sintomáticos no tratados con deficiencia de biotinidasa profunda tiene pérdida auditiva neurosensorial que no suele resolver o mejorar, pero permanece estático con el tratamiento con biotina [Lobo et al 2002].

problemas respiratorios como la hiperventilación, estridor laríngeo, y la apnea puede ocurrir.

La deficiencia de biotinidasa parcial

Los individuos con deficiencia de biotinidasa parcial (10% -30% de la actividad media de biotinidasa suero normal) pueden desarrollar síntomas sólo cuando está estresado, como durante la infección.

Un niño con deficiencia parcial de biotinidasa que no fue tratado con biotina expuesto hipotonía, erupciones en la piel y pérdida de cabello durante un episodio de gastroenteritis en aproximadamente seis meses de edad. Cuando se trata con biotina, los síntomas se resolvieron.

Correlaciones genotipo-fenotipo

correlaciones genotipo / fenotipo no están bien establecidos. Las deleciones, inserciones o sin sentido variantes generalmente resultan en completa ausencia de actividad de la enzima biotinidasa, mientras que missense variantes pueden o no resultar en la pérdida completa de la actividad de la enzima biotinidasa. Las personas con ausencia de toda actividad de la enzima biotinidasa es probable que sean en mayor riesgo de aparición más temprana de síntomas.

Ciertos genotipos se correlacionan con la deficiencia de biotinidasa completa y otras personas con deficiencia parcial de biotinidasa:

deficiencia de biotinidasa profunda (10% significa actividad biotinidasa suero normal):

Más BTD variantes patógenas causan pérdida total o pérdida casi completa de la actividad de la enzima biotinidasa. Estos alelos se consideran alelos deficiencia de biotinidasa profundas; una combinación de dos de estos alelos, si homocigotas o heterocigotas compuestas, resultados en la deficiencia de biotinidasa profunda. Los individuos afectados son propensos a desarrollar síntomas si no se trata con biotina.

Varios adultos con deficiencia de biotinidasa profunda nunca han tenido síntomas y nunca han sido tratados [Wolf et al, 1997], mientras que algunos niños con las mismas variantes patógenas han sido sintomático. Por lo tanto, se ha especulado que algunos niños con deficiencia de biotinidasa profunda pueden presentar síntomas leves o no si no se tratan. No obstante, se recomienda que tales niños ser tratados [Mslinger et al 2003].

deficiencia parcial de biotinidasa (10% -30% de la actividad media de biotinidasa suero normal)

Se espera que los heterocigotos compuestos para la variante patógena p.Asp444His y una variante patogénica que provoca la deficiencia de biotinidasa profunda para tener aproximadamente el 20% -25% de la actividad de la enzima biotinidasa suero normal de media [Swango y otros, 1998].

Los individuos con una profunda o una deficiencia parcial de biotinidasa BTD variante son portadores de deficiencia de biotinidasa y no presentan síntomas [B lobo, observación personal]. Tales individuos no requieren que la biotina.

se espera que los individuos que son homocigotos para la variante patógena p.Asp444His tener aproximadamente 45% -50% de la actividad enzimática de biotinidasa suero normal media (que es similar a la actividad de los heterocigotos para la deficiencia de biotinidasa profunda) y no requieren terapia de biotina.

penetrancia

Casi todos los niños con deficiencia de biotinidasa profunda vuelven sintomáticos o corren el riesgo de convertirse en un síntoma si no se trata.

Nomenclatura

La deficiencia de biotinidasa profunda y parcial es la nomenclatura aceptada para este trastorno.

Las personas con deficiencia parcial de biotinidasa fueron descritos anteriormente como teniendo de inicio tardío o deficiencia múltiple o juvenil combinado carboxilasa.

La deficiencia de biotinidasa no debe confundirse con la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (ver Diagnóstico diferencial), referido anteriormente como de aparición temprana o deficiencia de carboxilasa múltiple o combinado infantil.

Predominio

Basándose en los resultados de la detección de todo el mundo de la deficiencia de biotinidasa [Lobo 1991], la incidencia de la enfermedad es:

Uno de cada 137.401 para la deficiencia de biotinidasa profunda;

Uno de cada 109.921 para la deficiencia de biotinidasa parcial;

Uno de cada 61.067 para la incidencia combinada de la deficiencia de biotinidasa profunda y parcial.

La incidencia de la deficiencia de biotinidasa es generalmente más alta en poblaciones con una alta tasa de consanguinidad (por ejemplo, Turquía, Arabia Saudita).

frecuencia portadora en la población general es de aproximadamente uno de cada 120.

(alélicas) Trastornos relacionados genéticamente

No hay fenotipos distintos de los que se analizan en este GeneReview se sabe que están asociados con variantes patógenas en BTD .

Diagnóstico diferencial

El ciclo de biotina

Las concentraciones de biotina-bajo en suero son útiles para diferenciar la biotina biotinidasa y deficiencias de la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa; sin embargo, es importante conocer el método usado para determinar la concentración de biotina como únicos métodos que distinguen a la biotina de biocitina o rendimiento biotina estimaciones fiables con destino de las concentraciones de biotina libre.

La deficiencia aislada carboxilasa. análisis de ácidos orgánicos urinaria es útil para diferenciar las deficiencias aisladas carboxilasa de las múltiples deficiencias carboxilasa que se producen en la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de sintetasa holocarboxilasa:

Beta-hidroxiisovalerato es el metabolito urinario más comúnmente elevada en la deficiencia de biotinidasa, la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (MIM), aislado beta-metilcrotonil-CoA carboxilasa (MIM), y la deficiencia de biotina adquirida.

Además de beta-hidroxiisovalerato, concentraciones elevadas de lactato urinaria, methylcitrate, y beta-hidroxipropionato son indicativos de las múltiples deficiencias carboxilasa, incluyendo los trastornos anteriores y acidemia propiónica y la deficiencia de piruvato carboxilasa.

Las múltiples deficiencias carboxilasa de biotina son sensibles, mientras que los aislados deficiencias carboxilasa no lo son. Un ensayo de la biotina puede ser útil para discriminar entre los trastornos.

Los síntomas de la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa son similares, y la diferenciación clínica es a menudo difícil.

La edad de aparición de los síntomas puede ser útil para distinguir entre la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa. deficiencia de sintetasa Holocarboxilasa por lo general se presenta con síntomas antes de los tres meses, mientras que la deficiencia de biotinidasa se presenta generalmente después de tres meses de edad; Sin embargo, hay excepciones para ambos trastornos.

alteraciones de ácidos orgánicos en la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de sintetasa holocarboxilasa son similares y pueden indicar como consistente con la deficiencia múltiple de carboxilasa. Sin embargo, la metodología de espectroscopia de masas en tándem que se está incorporando en muchos programas de cribado neonatal debe identificar metabolitos que son consistentes con la deficiencia múltiple de carboxilasa. Debido a que la mayoría de los niños con deficiencia de sintetasa holocarboxilasa excretan estos metabolitos en el período neonatal, la enfermedad debe ser identificable mediante esta tecnología.

Se requieren determinaciones definitivas de la enzima para distinguir entre los dos trastornos:

actividad de la enzima biotinidasa es normal en el suero de individuos con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa; Por lo tanto, el ensayo enzimático de la actividad de la biotinidasa utilizado en el cribado neonatal es específico para la deficiencia de biotinidasa y no identifican a los niños con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa.

administración

Las evaluaciones posteriores al diagnóstico inicial

Para establecer el grado de la enfermedad y las necesidades de un individuo sintomático diagnosticados con deficiencia de biotinidasa, se recomiendan las siguientes evaluaciones:

Antecedentes de convulsiones, problemas de equilibrio, problemas de alimentación, problemas de respiración, pérdida de cabello, infecciones por hongos, erupciones en la piel, conjuntivitis

El examen físico por hipotonía, ataxia, los hallazgos oculares como la atrofia óptica, erupciones en la piel eccematosa, alopecia, conjuntivitis, anormalidades tales como estridor, aftas, y / o candidiasis respirar

La evaluación de los déficits psicomotores

Evaluación de la pérdida de audición neurosensorial

La consulta con un especialista en metabolismo o un genetista clínico

Para establecer el grado de la enfermedad y las necesidades en bebés o niños diagnosticados con deficiencia de biotinidasa siguientes cribado neonatal . Se recomiendan las siguientes evaluaciones:

La evaluación de los déficits psicomotores

Evaluación de la pérdida de audición neurosensorial

El examen oftalmológico (para encontrar tales como atrofia óptica)

La consulta con un especialista en metabolismo o un genetista clínico

Tratamiento de las manifestaciones

El cumplimiento de la biotina (ver Prevención de manifestaciones primarias) mejora los síntomas en individuos sintomáticos.

Prevención de manifestaciones primarias

Todos los individuos con deficiencia de biotinidasa profunda (10% significa actividad enzimática normal), incluso aquellos que tienen alguna actividad de la enzima biotinidasa residual, deben ser tratados con biotina independiente de su genotipo [Lobo 2003]. Nota: Aunque Mslinger et al [2003] afirma que los niños con la actividad de la biotinidasa mayor de 1% a 10% pueden no necesitar tratamiento, un niño con la actividad de la biotinidasa 1% al 10% puede ser tan propensos a desarrollar síntomas como uno con pérdida total de la actividad enzimática [Lobo 2002]. Por tanto, se recomienda encarecidamente que todos los niños con deficiencia de biotinidasa profunda, independientemente de la actividad de la enzima biotinidasa residual, ser tratados con biotina.

Nota: Debido a que las correlaciones genotipo / fenotipo en la deficiencia de biotinidasa no están bien establecidos, las decisiones sobre el tratamiento deben basarse en los resultados de la actividad de la enzima en lugar de pruebas de genética molecular.

Todos los niños sintomáticos con deficiencia de biotinidasa han mejorado después del tratamiento con biotina 5-10 mg por vía oral los días.

Existen sólo unos pocos informes anecdóticos acerca de los síntomas en niños con deficiencia de biotinidasa parcial que no fueron tratados con biotina. Debido a que no hay toxicidad conocida por la biotina, los niños con deficiencia parcial se tratan generalmente con biotina 1-10 mg por día por vía oral.

terapia de biotina es de por vida. No hay efectos secundarios adversos conocidos de dosis farmacológicas de biotina. De hecho, el principal problema es la falta de tratamiento o el incumplimiento del tratamiento prescrito.

Se necesitan más datos para determinar la dosis de biotina que es necesario que los niños mayores con deficiencia ya sea profunda o parcial de biotinidasa, pero esencialmente todos los niños han tolerado 10 mg / día de biotina oral con ningún efecto secundario. De manera anecdótica, dos niñas con deficiencia de biotinidasa profunda desarrollaron pérdida del cabello durante la adolescencia, que se resolvió tras aumento de las dosis de biotina de 10 mg por día a 15 o 20 mg por día.

Una dieta restringida en proteínas no es necesario.

Vigilancia

Para todos los niños con deficiencia de biotinidasa:

examen oftalmológico anual y evaluación de la audición para las personas con deficiencia profunda y cada dos años para las personas con deficiencia parcial

citas programadas regularmente con los médicos de atención primaria o según sea necesario

Evaluación de ácidos orgánicos urinarios si el retorno de los síntomas con la terapia de biotina (más comúnmente el resultado de incumplimiento)
Nota: La medición de las concentraciones de biotina en sangre u orina no es de utilidad, excepto para determinar el cumplimiento de la terapia.

Agentes / Circunstancias que deben evitarse

Los huevos crudos deben ser evitados, ya que contienen avidina, una proteína de clara de huevo que se une a la biotina, lo que disminuye su biodisponibilidad. (Huevos bien cocidos no presentan ningún problema ya que el calentamiento inactiva avidina, haciéndolo incapaz de biotina vinculante.)

La evaluación de los familiares en situación de riesgo

Un recién nacido con un sib mayor con deficiencia de biotinidasa debe ser tratada en el nacimiento con biotina espera de los resultados del ensayo de actividad de la enzima biotinidasa definitiva y / o pruebas de genética molecular (si el BTD variantes patógenas en la familia son conocidos).

Ver asesoramiento genético para los temas relacionados con las pruebas de los familiares en situación de riesgo con fines de asesoramiento genético.

Gestión de embarazo

Las únicas consideraciones especiales de manejo del embarazo de una mujer que lleva un bebé con deficiencia de biotinidasa o está en riesgo de tener un bebé con deficiencia de biotinidasa es la consideración de la suplementación con biotina de la madre. Una dosis prenatal óptimo no ha sido determinada.

Terapias bajo investigación

Buscar ClinicalTrials.gov para el acceso a la información sobre los estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y condiciones. Nota: Puede que no haya ensayos clínicos de este trastorno.

Asesoramiento genetico

Modo de herencia

La deficiencia de biotinidasa se hereda de forma autosómica recesiva.

Riesgo para los miembros de la familia

Los padres de un niño con deficiencia de biotinidasa son heterocigotos obligados (es decir, portadores de una BTD variante patógena).

Los heterocigotos son asintomáticos y no están en riesgo de desarrollar el trastorno.

En la concepción, cada sib de un individuo con deficiencia de biotinidasa tiene una probabilidad del 25% de ser afectados. un 50% de probabilidad de ser un portador asintomático. y un 25% de posibilidades de ser afectado y no un portador.

Hermanos de un individuo con deficiencia de biotinidasa deben ser probados para la deficiencia incluso si no presentan síntomas.

Los heterocigotos (portadores) son asintomáticos y no están en riesgo de desarrollar el trastorno.

Todos los descendientes de un individuo con deficiencia de biotinidasa son heterocigotos obligados (portadores) para una BTD variante patógena.

El riesgo de deficiencia de biotinidasa que ocurre en la descendencia de un individuo con deficiencia de biotinidasa es esencialmente cero si la pareja reproductiva no es heterocigoto para una BTD variante patógena.

Sobre la base de una frecuencia portadora de aproximadamente uno de cada 120 en la población general [Lobo 1991], el riesgo empírico a un individuo con deficiencia de biotinidasa de tener un hijo con el trastorno es una en 240.

Otros miembros de la familia de un individuo afectado. Cada sib de los padres del individuo afectado tiene un riesgo del 50% de ser portador.

Portador (heterocigoto) Detección

El estudio genético molecular. Las pruebas de portador para los familiares en situación de riesgo requiere la identificación previa de la BTD variantes patógenas en la familia.

Las pruebas bioquímicas genéticas. Los portadores (heterocigotos) por lo general tienen niveles de actividad enzimática en suero intermedias entre las de afectada y los de los individuos normales [Wolf et al 1983a]. El uso de la actividad enzimática en suero, heterocigosidad se puede diagnosticar con aproximadamente el 95% de precisión [Weissbecker et al 1991]. Sin embargo, si la BTD Se han identificado variantes patógenas en la familia, se prefiere la prueba molecular.

Relacionados con el asesoramiento genético

Consulte Gestión, Evaluación de Familiares en riesgo para obtener información sobre la evaluación de los familiares en situación de riesgo con el propósito de diagnóstico y tratamiento tempranos.

El momento óptimo para la determinación del riesgo genético, la clarificación del estado de portador, y la discusión de la disponibilidad de pruebas prenatales es antes del embarazo.

Es conveniente ofrecer asesoramiento genético (incluyendo la discusión de los posibles riesgos para la descendencia y las opciones reproductivas) para los adultos jóvenes que se ven afectados. son portadores, o corren el riesgo de ser portadoras.

Banco de ADN es el almacenamiento de ADN (se ha extraído de las células blancas de la sangre) para su posible uso en el futuro. Debido a que es probable que la metodología y nuestra comprensión de los genes, variantes alélicas y las enfermedades mejorarán en el futuro, debe considerarse la posibilidad de un banco de ADN de los individuos afectados.

Las pruebas prenatales y el Diagnóstico Genético Preimplantacional

El estudio genético molecular. Una vez el BTD variantes patógenas se han identificado en un miembro de la familia afectada, las pruebas prenatales y el diagnóstico genético preimplantacional para un embarazo en mayor riesgo de deficiencia de biotinidasa son posibles opciones.

Las diferencias en perspectiva pueden existir entre los profesionales médicos y en las familias con respecto al uso de las pruebas prenatales, sobre todo si la prueba está siendo considerado a los efectos de la interrupción del embarazo en lugar de un diagnóstico precoz. Aunque la mayoría de los centros se consideran decisiones sobre las pruebas prenatales ser la elección de los padres, la discusión de estos temas es el adecuado.

recursos

La deficiencia de biotinidasa Grupo de Apoyo a la Familia

La deficiencia de biotinidasa: Un folleto para familias y profesionales

Nota sobre la nomenclatura: GeneReviews sigue las convenciones de nomenclatura estándar del Genoma Humano Variación Sociedad (www .hgvs.org). Ver referencia rápida para obtener una explicación de la nomenclatura.

designación variante que no se ajusta a las convenciones de nomenclatura actual.

producto del gen normal. Biotinidasa es esencial para el reciclado de la vitamina biotina [Wolf et al, 1985a]. Biotinidasa ha demostrado tener actividades biotinil-hidrolasa y biotinil-transferasa (ver producto del gen anormal ) [Hymes Lobo 1996].

los BTD cDNA tiene dos posibles codones de iniciación ATG y un marco de lectura abierto de 1629 pb, en relación con el primer codón ATG [Cole et al 1994]. El ADNc codifica para una proteína madura de 543 aminoácidos con una masa molecular de 56.771 d. El extremo amino de la biotinidasa suero maduro está en el mismo marco de lectura con los dos codones ATG, en consonancia con los dos péptidos señal putativo. BTD se expresa en pulmón humano, hígado, músculo esquelético, riñón, páncreas, corazón, el cerebro y placenta. La enzima es una glicoproteína monomérica sialilada con múltiples isoformas resultantes de diferencias en el grado de sialilación [Hart et al 1991].

producto del gen anormal. La pérdida de actividad de biotinidasa se asocia con la enfermedad [Hymes Lobo 1996].

referencias

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lectura sugerida

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Notas de Capítulo

Notas de autor

La deficiencia de biotinidasa: Un folleto para familias y profesionales
por DL ​​Thibodeau, MS, y B Lobo, MD, PhD

revisión historica

10 febrero de 2005 (pc, cd) Revisión: análisis de la mutación específica disponible para uso clínico

Diciembre de 1999 (pc) presentación original

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