La azitromicina para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC – NEJM, EPOC tratamiento de la exacerbación aguda.

La azitromicina para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC - NEJM, EPOC tratamiento de la exacerbación aguda.

Editor's Nota: La narración y subtítulos en el vídeo están en Inglés. Para otros subtítulos en 13 idiomas, ver el video en el sitio web de la Organización Mundial de la Salud.

Richard K. Albert, M. D. Juan Connett, Ph.D. William C. Bailey, M. D. Richard Casaburi, Doctor Ph.D. J. Allen D. Cooper, Jr. MD Gerard J. Criner, MD Jeffrey L. Curtis, MD Mark T. Dransfield, MD MeiLan K. Han, MD Stephen C. Lázaro, MD Barry Hacer, MD Nathaniel Marchetti, MD Fernando J . Martínez, MD Nancy E. Madinger, MD Charlene McEvoy, MDMPH Dennis E. Niewoehner, M. D. Janos Porsasz, Doctor Ph.D. Connie S. Precio, M. D. John Reilly, M. D. Paul D. Scanlon, M. D. Frank C. Sciurba, M. D. Steven M. Scharf, Doctor Ph.D. George R. Washko, M. D. G. Prescott Woodruff, M. D. M.P.H. y Nicholas R. Anthonisen, Doctor de la Red de Investigación Clínica EPOC

Fondo

Las exacerbaciones agudas afectan negativamente a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los antibióticos macrólidos benefician a los pacientes con una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.

métodos

Se realizó un ensayo aleatorio para determinar si la azitromicina redujo la frecuencia de las exacerbaciones en los participantes con EPOC que tenían un mayor riesgo de exacerbaciones, pero sin deficiencia auditiva, taquicardia en reposo, o el riesgo aparente de prolongación del intervalo QT corregido.

resultados

Un total de 1577 sujetos fueron estudiados; 1142 (72%) fueron asignados al azar para recibir azitromicina, a una dosis de 250 mg al día (570 participantes), o placebo (572 participantes) durante 1 año, además de su tratamiento habitual. La razón de 1-año de seguimiento fue del 89% en el grupo de azitromicina y el 90% en el grupo placebo. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación fue de 266 días (95% intervalo de confianza [IC], 227 a 313) entre los participantes tratados con azitromicina, en comparación con 174 días (IC del 95%, 143 a 215) entre los participantes que recibieron placebo (PLT; 0,001 ). La frecuencia de las exacerbaciones fue 1,48 exacerbaciones por paciente-año en el grupo de azitromicina, en comparación con 1,83 por paciente-año en el grupo placebo (p = 0,01), y el índice de riesgo por tener una exacerbación aguda de la EPOC por paciente y año en el grupo de azitromicina fue de 0,73 (IC del 95%, 0,63 a la 0,84; Plt; 0,001). Las puntuaciones en el Cuestionario Respiratorio de St. George (en una escala de 0 a 100, con puntuaciones más bajas indican un mejor funcionamiento) mejoraron más en el grupo de azitromicina que en el grupo placebo (una media [± DE] disminución de 2,8 ± 12,1 vs. 0.6 ± 11.4, P = 0,006); el porcentaje de participantes con más de la mínima diferencia clínicamente importante de -4 unidades fue de 43% en el grupo de azitromicina, en comparación con 36% en el grupo placebo (P = 0,03). decrementos auditivos fueron más frecuentes en el grupo de azitromicina que en el grupo placebo (25% frente a 20%; p = 0,04).

conclusiones

artículo Actividad

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como resultado frecuentes visitas a los consultorios médicos y salas de emergencia y numerosas hospitalizaciones y días de trabajo perdidos; También representan un porcentaje sustancial de los costes de tratamiento de la EPOC. 1-5 Los pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC, en comparación con los pacientes con EPOC que no tienen exacerbaciones agudas, tienen un mayor riesgo de muerte, una más rápida disminución de la función pulmonar y calidad de vida reducida. 6-11 Aunque los glucocorticoides inhalados, beta de acción prolongada2 -agonistas y antagonistas muscarínicos de acción prolongada reducen la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC, 12-24 pacientes que recibieron los tres de estos medicamentos puede todavía tener un máximo de 1,4 exacerbaciones agudas, en promedio, cada año. 23

Los antibióticos macrólidos tienen inmunomodulador, antiinflamatorio, y los efectos antibacterianos. 25 Siete pequeños estudios que probaron los macrólidos disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC informó resultados contradictorios. 26-32 De acuerdo con ello, se realizó un ensayo a gran escala, aleatorizado para evaluar la hipótesis de que la azitromicina disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC cuando se añade al tratamiento habitual de estos pacientes.

métodos

Diseño del estudio y Supervisión

Se utilizó un grupo paralelo de diseño prospectivo, controlado con placebo. Los participantes se asignaron al azar, en una proporción de 1: 1, para recibir la azitromicina, a una dosis de 250 mg por vía oral, o un placebo de aspecto idéntico, una vez al día. Los participantes fueron reclutados de 17 sitios asociados con 12 centros académicos de salud en los Estados Unidos. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes.

Los participantes del estudio

Los participantes elegibles eran por lo menos 40 años de edad, tenían un diagnóstico clínico de la EPOC (que se define como tener un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, una relación de posbroncodilatador volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1 ] Y la capacidad vital forzada de lt; 70%, y un FEV posbroncodilatador1 de lt; 80% del valor predicho), eran ya sea mediante oxígeno suplementario continuo o habían recibido glucocorticoides sistémicos dentro del año anterior, habían ido a una sala de emergencias o habían sido hospitalizados por una exacerbación aguda de la EPOC, 19 y no habían tenido una enfermedad aguda exacerbación de la EPOC durante al menos 4 semanas antes de la inscripción.

Análisis estadístico

Hemos estimado que con la inscripción de 1130 sujetos, el estudio tendría un 90% de potencia para mostrar una diferencia significativa entre los dos grupos en el tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la EPOC, suponiendo que el 50% de los participantes en el grupo de control 19 y 40 % en el grupo de azitromicina 25 tendría una exacerbación aguda, que la tasa de no adherencia sería del 20%, y que el 6% de los participantes iba a morir o perderse durante el seguimiento durante el estudio (extrapolado de Niewoehner et al. 19), con un error de dos caras de tipo I de 0,05.

La placa de datos y control de la seguridad reunido aproximadamente cada 6 meses y tenía la autoridad para detener el estudio antes de tiempo sobre la base de cualquiera de los análisis intermedios y sobre la base de los cálculos de potencia condicional derivados de un análisis de futilidad suministrado en cada análisis. En consecuencia, los datos se analizaron con el uso de grupo de prueba secuencial 36 que permitió “gasto” un poco de la alfa en cada análisis interino de tal manera que, al final del estudio, el error total de tipo I no excedió de 0,05.

resultados

Los participantes del estudio

Un análisis de tabla de vida mostró que el riesgo de exacerbaciones agudas de la EPOC se redujo entre los participantes tratados con azitromicina (PLT; 0,001) (Figura 2 Figura 2 Proporción de participantes libres de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) durante 1 año, de acuerdo a la Comisión de Estudio.). La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la EPOC fue de 266 días (95% intervalo de confianza [IC], 227 a 313) en los participantes tratados con azitromicina, en comparación con 174 días (IC del 95%, 143 a 215) en los participantes que recibieron placebo ( plt; 0,001). La razón de riesgo de tener una exacerbación aguda de la EPOC por paciente-año en el grupo de azitromicina en comparación con el grupo placebo fue de 0,73 (IC del 95%, 0,63 a la 0,84; Plt; 0,001). Estas diferencias siguieron siendo significativas después del ajuste con el uso de regresión de Cox para las diferencias en el sexo, FEV1. la edad, el tabaquismo, y centro de estudios. Las tasas de exacerbaciones agudas de la EPOC fue distinto según el centro, pero el índice de riesgo para el tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la EPOC, estratificada por el centro, fue de 0,71 (IC del 95%, 0,61 a 0,83; Plt; 0,001).

Los análisis de subgrupos

Los análisis se realizaron de acuerdo con 22 subgrupos; los resultados se proporcionan en la Sección I en el anexo complementario. Los análisis de subgrupos mostró que la respuesta a la azitromicina parecía variar según la edad (≤65 vs. gt; 65 años), el tabaquismo (ex fumador vs. fumador actual), el uso o no uso de oxígeno, el estadio GOLD, y uso o no uso de los inhaladores.

Eventos adversos

La tasa de mortalidad por cualquier causa fue del 3% en el grupo de azitromicina y un 4% en el grupo placebo (p = 0,87). La tasa de mortalidad por causas respiratorias fue del 2% y 1% en los dos grupos, respectivamente (P = 0,48), y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fue del 0,2% en ambos grupos (p = 1,00) (véase la Sección H en el anexo complementario). No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos graves o de eventos adversos que provocaron la interrupción del fármaco del estudio, sino una disminución auditiva confirmada audiograma-ocurrieron en 142 de los participantes que recibieron azitromicina (25%), en comparación con 110 de los recibir placebo (20%) (P = 0,04). Se observó una diferencia pequeña pero significativa entre los grupos en los umbrales de audición ajustadas por edad promedio para las cuatro frecuencias de sonido de la inscripción a los 3 meses, con pacientes en el grupo de azitromicina tienen decrementos de audición más pronunciados (véase la sección F en el anexo complementario). En 80 participantes azitromicina recepción y en el 45 que recibieron placebo, la disminución de audición se produjo antes de la visita de 12 meses, proporcionando la oportunidad de determinar si la audición devueltos dentro de un mínimo de 1 mes después de la interrupción del fármaco del estudio. A pesar de todos estos participantes deberían haber tenido suspendió su fármaco del estudio, el medicamento fue descontinuado en sólo 61 participantes en el grupo de azitromicina (76%) y 37 en el grupo placebo (82%), debido a errores de protocolo. audiogramas posteriores demostraron que la audición mejoró a nivel de línea de base en 21 de los 61 participantes (34%) que interrumpieron la azitromicina y en 6 de los 19 (32%) que no lo hicieron, así como en 14 de los 37 participantes (38%) que el placebo discontinuado y en 2 de los 8 (25%) que no lo hicieron.

Nasofaríngeo Colonización y resistencia a los macrólidos

Los cultivos de 56% de los participantes en el grupo de azitromicina y el 59% en el grupo placebo que habían seleccionado patógenos respiratorios cultivadas a partir de sus muestras nasofaríngeas en el momento de la inscripción estaban disponibles para las pruebas de sensibilidad (P = 0,68); El resto de cultivos no fueron probados debido a errores de protocolo. La prevalencia de la resistencia a los macrólidos fue del 52% y el 57% en los dos grupos, respectivamente (P = 0,64). Los cultivos de 68% de los participantes en el grupo de azitromicina y el 70% en el grupo placebo que no estaban colonizados con patógenos respiratorios seleccionados en el momento de la inscripción, pero que llegó a ser colonizado durante el curso del estudio estaban disponibles para las pruebas de sensibilidad (P = 0,76 ), y la incidencia de resistencia a los macrólidos fue del 81% y el 41% en los dos grupos, respectivamente (Plt; 0,001) (Sección G en el anexo complementario).

Discusión

Siete estudios anteriores han evaluado si los antibióticos macrólidos disminuyen el riesgo de exacerbaciones agudas de la EPOC. Dos de los estudios no mostró ningún efecto, pero uno de ellos utilizó un diseño retrospectivo 29 y el otro se llevó a cabo por sólo 3 meses, y muy pocas las exacerbaciones agudas de la EPOC se produjo en ninguno de los grupos. 26 Cinco estudios han informado de que los macrólidos disminuyen las exacerbaciones agudas de la EPOC, pero uno de ellos no fue un estudio ciego, 27 dos no incluyen controles concurrentes, 31,32 y uno incluyó sólo 35 pacientes. 30 Seemungal y sus colegas realizaron un bien diseñado, aleatorizado, prueba de 1 año de la eritromicina, a una dosis de 250 mg dos veces al día, en 109 pacientes (un estudio que se detuvo antes de que se conoció la matrícula objetivo). 28 La tasa relativa de las exacerbaciones agudas de la EPOC entre los participantes tratados fue de 0,65. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda entre los participantes que recibieron eritromicina fue de 271 días, similar a los 266 días que encontramos entre los participantes en nuestro estudio que recibieron azitromicina. Sin embargo, Seemungal y sus colegas encontraron que en el grupo control la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda fue de 89 días, mientras que en nuestro estudio fue de 174 días, tal vez porque casi el 40% de los participantes en su estudio había tenido tres o más exacerbaciones agudas en el año antes de la inscripción, más eran fumadores actuales, y menos estaban recibiendo de acción prolongada antagonistas muscarínicos.

Dado que aproximadamente el 80% de los participantes estaban tomando glucocorticoides inhalados con o sin beta de acción prolongada2 -agonistas o de acción prolongada antagonistas muscarínicos durante todo el estudio, la capacidad de la azitromicina para disminuir la frecuencia de las exacerbaciones agudas parecen ser aditivos a estas otras terapias.

Los participantes que recibieron azitromicina fueron menos propensos a ser colonizados con patógenos respiratorios, pero eran más propensos a ser colonizado por microorganismos resistentes a macrólidos (contrariamente a las conclusiones de Seemungal y colegas 28). A pesar de esto, no se encontraron pruebas que sugieren que la colonización aumentó la incidencia de exacerbaciones agudas de la EPOC o neumonía, consistente con observaciones previas en pacientes con fibrosis quística. 37,38 Aunque no hemos visto efectos cardíacos adversos de azitromicina, se evaluaron los factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc antes fueron excluidos de inscripción y los participantes que fueron considerados en situación de riesgo.

Las muestras de esputo se prefieren para la evaluación de la colonización bacteriana. Cuando comenzamos el estudio, se obtuvieron muestras de esputo expectorado tanto y frotis nasofaríngeo porque sabíamos que algunos pacientes no serían capaces de producir esputo. Al tercer mes, sin embargo, menos del 15% de los participantes habían sido capaces de producir esputo, haciendo que nos limitamos nuestras evaluaciones posteriores de la colonización a una evaluación de frotis nasofaríngeo profundas. Patel y sus colegas encontraron que el 39% de los 52 pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC frecuentes había esputo inducido que fue colonizado con mayor frecuencia Haemophilus influenzae, S. pneumoniae,H. parainfluenza, y Moraxella catarrhalis. Aunque nos encontramos con una tasa mucho más baja de la colonización nasofaríngea que hizo Patel et al. (Aproximadamente el 15% de los pacientes en el momento de la inscripción), los patógenos más comunes fueron similares (con la excepción de que S. aureus se cultivó con más frecuencia en nuestro estudio, como sería de esperar a partir del muestreo de la nasofaringe) y el efecto de tomar los macrólidos sobre la colonización con patógenos respiratorios resistentes a macrólidos todavía era claramente evidente.

En resumen, hemos encontrado que la adición de azitromicina, a una dosis de 250 mg al día, durante 1 año para el tratamiento habitual de los pacientes que tienen un mayor riesgo de exacerbaciones agudas de la EPOC pero sin deficiencia auditiva, taquicardia en reposo, o el riesgo aparente de prolongación del intervalo QTc disminución de la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC y la incidencia de la colonización con patógenos respiratorios seleccionados y calidad de vida mejorado, pero el aumento de la incidencia de la colonización con organismos resistentes a macrólidos y disminución de la audición en un pequeño porcentaje de los participantes. Teniendo en cuenta los efectos nocivos de las exacerbaciones agudas de la EPOC en relación con el riesgo de muerte, calidad de vida, la pérdida de la función pulmonar, y el costo de la atención, la adición de azitromicina al régimen de tratamiento de los pacientes que han tenido una exacerbación aguda de la EPOC en el anterior año o que requieren oxígeno suplementario es una opción valiosa; Sin embargo, los pacientes deben ser examinados para la presencia de prolongación del intervalo QTc y el riesgo de prolongación del intervalo QTc y su audición deben ser monitoreados. Además, se debe reconocer que no se conocen los efectos a largo plazo de este tratamiento sobre la resistencia microbiana en la comunidad.

Agradecemos al Dr. Peter Henson por lo que sugiere por primera vez la hipótesis puesta a prueba en este estudio; Angela Keniston, M.S.P.H. para obtener ayuda con el análisis estadístico; y Marianne Dieterich y Kris Richardson para obtener ayuda con las pruebas de sensibilidad.

fuente de información

Las afiliaciones de los autores están listados en el Apéndice.

solicitudes de reimpresión al Dr. Albert en Denver Health, 777 Bannock St. MC 4000, Denver, CO 80204 a 4507, o en ralbert@dhha.org.

Apéndice

afiliaciones de los autores son los siguientes: el Servicio de Medicina, Denver Health y el Departamento de Medicina (RKACSP), la Universidad de Colorado Center Denver Health Sciences (RKABMCSP), la División de Medicina Pulmonar, National Jewish Health y el Departamento de Medicina (BM) y la División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina de la Universidad de Colorado en Denver (NEMCSP) – todo en Denver; la División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública (JC), y el Departamento de Medicina (DENJR), Universidad de Minnesota, y la División de Medicina Pulmonar, Servicio de Medicina, Asuntos de Veteranos de Minneapolis (VA) Medical Center (DENJR) – tanto en Minneapolis; la División de pulmonar, alergia y medicina de cuidados críticos, Departamento de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham (W.C.B. J.A.D.C. M.T.D.), y la Sección pulmonar, Birmingham VA Medical Center (J.A.D.C. M.T.D.) – tanto en Birmingham; la División de Cuidado Respiratorio y crítico Fisiología y Medicina, Departamento de Medicina, el Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA (R. C. J. P.); la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, Universidad de Temple, Filadelfia (G.J.C. N.M.); la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Departamento de Medicina de la Universidad de Michigan (J.L.C. M.K.H. F.J.M.), y la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Ann Arbor VA Medical Center (J.L.C.) – tanto en Ann Arbor; la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, y el Instituto de Investigación Cardiovascular de la Universidad de California, San Francisco, San Francisco (S.C.L. P.G.W.); el Pulmonar, Cuidados Críticos, y el Departamento del sueño, HealthPartners Fundación para la Investigación, St. Paul (C. M.), y la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Mayo Clinic, Rochester (P.D.S.) – tanto en Minnesota; la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Departamento de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh (F.C.S.); la División de Pulmonar y Cuidados Intensivos, Departamento de Medicina de la Universidad de Maryland, Baltimore (S.M.S.); la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de Mujeres de Boston (G.R.W.); y el Hospital Respiratorio, Winnipeg, MB, Canadá (N.R.A.).

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