El trasplante alogénico de médula ósea para el linfoma de bajo grado y la leucemia linfocítica crónica, baja

El trasplante alogénico de médula ósea para el linfoma de bajo grado y la leucemia linfocítica crónica, baja

linfoma de bajo grado (LGL) y la leucemia linfocítica crónica (LLC) son neoplasias malignas hematológicas indolentes con una mediana de supervivencia se aproxima a una década. 1, 2, 3, 4, 5 A pesar de la remisión clínica se puede lograr con la norma 6, 7, 8, 9 y posteriores 10, 11, 12, 13, 14 terapias, la libertad prolongada de recurrencia no se ha demostrado en pacientes con estadio avanzado , por lo que la muerte por enfermedad casi inevitable. 8, 9, 11, 13, 14, 15, 16 Por lo tanto para los pacientes más jóvenes, especialmente aquellos con enfermedad refractaria o recurrente, un enfoque más agresivo para el tratamiento puede ser justificado. 17, 18, 19, 20

La terapia de dosis alta con apoyo de células madre alogénicas es una opción atractiva para este tipo de pacientes, donde la participación ósea es común y la ocurrencia de un injerto contra leucemia linfoma (GVL) efecto 21, 22, 23, 24, 25, 26 pueden contribuir a la consecución del control de la enfermedad a largo plazo. La experiencia mundial con el trasplante alogénico en este escenario es, sin embargo, sigue siendo limitado. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 Presentamos los resultados de 26 pacientes con LGL o LLC que reciben trasplante de médula ósea alogénico en el hospital general de Vancouver desde 1985.

Pacientes y métodos

características individuales de los pacientes se detallan en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 42 años (rango 20 52), 13 pacientes eran hombres y 13 mujeres. Histología en pacientes LGL incluye células pequeñas hendidas folicular (norte = 12), folicular mixto (norte = 4), y pequeños linfocítica (norte = 2). Cinco de los ocho pacientes con LLC tenían un inmunofenotipo de células B, dos células T, y uno prolinfocítica de células T. La mediana del intervalo desde el diagnóstico hasta BMT fue de 22 meses (rango 4.4 154). afectación de la médula al momento del diagnóstico estaba presente en 23 de 26 (88%). El tratamiento previo consistió en agentes alquilantes prednisona en 14 pacientes (54%), análogos de nucleósidos en otros 11 (42%) y ninguno en un paciente. Número de líneas de tratamiento previo había ninguno (norte = 1), una (norte = 9), dos (norte = 6), tres (norte = 4), cuatro (norte = 4), cinco (norte = 1) y seis (norte = 1). Veintidós pacientes (85%) nunca habían logrado CR antes del trasplante de médula ósea. Estado de la enfermedad en el trasplante de médula ósea fue la inducción (norte = 1), fracaso de la inducción (norte = 9), primero CR (norte = 1), primero PR (norte = 1), la primera recaída (norte = 8), segundo CR (norte = 1), segundo BP (norte = 2), segunda recaída (norte = 2) y tercero PR (norte = 1). El estadio de la enfermedad más alta (Rai o Ann Arbor según el caso) alcanzada antes del BMT era II en dos pacientes, III en cuatro pacientes, y IV en 20 pacientes. síntomas B estuvieron presentes en BMT en 11 de 18 (61%) de los pacientes LGL. Pre-BMT KPS fue del 100% en el 14 y el 90% en 12 pacientes.

fuente de médula ósea del donante fue un hermano HLA compatible en 19 (73%), compatibilidad sin parentesco de cada seis (23%), y singénico en un paciente. detalles de trasplante se resumen en la Tabla 1. En todos los casos, se recogieron las células de la médula de la pelvis. la manipulación ósea incluye la reducción de células T en cuatro casos y el agotamiento de plasma de los glóbulos rojos en su caso por incompatibilidad ABO. La mediana (rango) nucleado recuento de células fue de 3,0 (0,43 6.0) 10 8 kg.

la profilaxis y el tratamiento GVHD

Evaluación de la toxicidad y GVHD relacionada con el régimen

toxicidad relacionada con el régimen se evaluó en ocho sistemas de órganos de acuerdo con los criterios Bearman. 47 La EICH aguda fue puesta en escena y clasificado de acuerdo a los sistemas de Seattle 48 y Minnesota 49, y la EICH crónica con los criterios de Glucksberg. 48

Se empleó el análisis de supervivencia utilizando el método de Kaplan y Meier 50 para estimar global y libre de eventos de supervivencia (con la muerte, la recaída, o el segundo trasplante de médula ósea como eventos) y para calcular las probabilidades actuariales de la mortalidad relacionada con el trasplante, aguda y la EICH crónica, y recaída. Se realizó un análisis univariante para examinar los factores asociados con la supervivencia, la mortalidad relacionada con el trasplante, y la recaída. 51

Dieciséis de los 26 pacientes Actualmente vivo (13 sin enfermedad evaluable, uno con la enfermedad y dos demasiado pronto para evaluar) con una mediana de seguimiento de 2,4 (rango 0,1 6) años. La mediana de KPS es 90% (rango 75 100). Diez pacientes fallecieron, una mediana de 72,5 días (rango 16) 395 días después de trasplante de médula ósea. La causa de muerte fue la toxicidad en cuatro días (+16, +24, +28 y +34) relacionadas con el régimen, la infección en dos días (+76 y +203), leucoencefalopatía multifocal progresiva en uno (día 395) + EICH, y la enfermedad recurrente refractaria en tres pacientes (días 69, +166 y +326). La incidencia acumulada de mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 30% (95% intervalo de confianza (IC) del 14 56%) (Figura 1).

toxicidad relacionada con el régimen fue de grado IV de grado II en todos los sistemas de órganos en 18 pacientes (69%), de grado III en uno o más sistemas en cuatro (15%), y en uno o más sistemas en cuatro (15%). Los pacientes que sostienen toxicidad relacionada con el régimen de grado IV habían recibido tratamiento previo, ya sea extensa o un régimen de acondicionamiento aumentada, e incluye a: UPN 78-pulmonar Hemorragia, cuatro líneas de tratamiento previo más radioterapia local con acondicionado; UPN-637 de toxicidad gastrointestinal, CY TBI + etopósido acondicionado; UPN-682 hemorragia pulmonar, poliquimioterapia intensiva además manto y la radioterapia abdominal completa como tratamiento previo; y hemorragia pulmonar UPN-1091, poliquimioterapia intensiva terapia como antes.

La incidencia actuarial de los grados EICH aguda II IV fue del 54% (IC del 95% 37 74%), y el grado III IV fue del 26% (IC del 95% 12 49%). Once pacientes no tenían EICH aguda, dos tenían grado I, siete de grado II, dos de grado III y IV grado cuatro. inicio EICH aguda fue de una media de 21 días (rango 11 43) Post-TMO. De los cuatro pacientes con grado IV GVHD aguda, dos recibieron CsA y metilprednisolona como profilaxis para GVHD hermanos donante BMT, uno CsA + TCD de aloinjerto y uno CsA y MTX para BMT donante no emparentado. Un paciente (UPN 988) no tuvo EICH inicialmente, posteriormente recibió células T add-back para generar GVL y murió de neumonía EICH y aspergillus. Once pacientes recibieron fludarabina antes: tres tenían ninguna EICH aguda, dos de grado I sostenido, cuatro de grado II, y dos (ambos con donante no emparentado) de grado IV. La incidencia acumulada de EICH crónica fue del 54% (IC del 95% 30 82%), con la aparición de una mediana de 163 días (rango 100 553) Post-TMO. EICH crónica se desarrolló en cinco de los ocho destinatarios anteriores evaluables de fludarabina.

Quince de los 16 pacientes que viven actualmente no tienen evidencia de enfermedad. Un paciente (UPN 1225) tuvo una recurrencia de LGL en el día 182 y permanece así. De los 10 pacientes que murieron, siete tenían ninguna evidencia de la enfermedad en la muerte, uno (UPN 985) tenían evidencia de persistencia día LGL 152 y murió de complicaciones de trasplante día +166, un (UPN 1114) tenía persistente a lo largo LGL y murió de complicaciones EICH día 69 y uno (UPN 1136) tenían CLL persistente después de trasplante de médula ósea y la posterior infusión de leucocitos del donante (día 99), y murieron de la enfermedad 326 días.

Dieciocho (12 con LGL y seis con CLL) de 22 pacientes evaluables (82%) alcanzaron RC después de trasplante de médula ósea. Siete de los nueve pacientes que tenían enfermedad resistente al tratamiento de inducción (fracaso de la inducción) lograron RC después de trasplante de médula ósea. Dos pacientes (UPN 682, el día 34; UPN 1091, día 24) murieron antes de tiempo sin autopsia y no fueron evaluables para la evaluación de la respuesta de la enfermedad. Cuatro pacientes (UPN 985, 1114, 1136, 1225) no lograron remisión completa después del trasplante de médula ósea. La incidencia acumulada de enfermedad recurrente refractaria fue del 18% (IC del 95% 7 42%) (Figura 2). No hay recurrencias ocurrieron después del primer año. La supervivencia global fue del 58% (IC del 95% 35 75%) y la supervivencia libre de eventos fue del 54% (IC del 95% 32 72%) (Figura 3).

TMO alogénico se ha realizado con poca frecuencia para LGL y CLL 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 , 41 a pesar del potencial demostrado para curar en otras neoplasias hematopoyéticas. Las barreras a la aloinjerto en estos trastornos indolentes han incluido la mediana de supervivencia relativamente larga con el tratamiento convencional y la mayor edad al momento del diagnóstico. Sin embargo, para los pacientes jóvenes con recurrentes etapa LGL avanzada 2, 17 y CLL, 5, 20, 52 una mediana de supervivencia son del orden de 4 hace 5 años, no muy diferente a la de la LMC en fase crónica, un trastorno para el que el TMO alogénico es una norma terapia. También parece probable que un efecto GVL, quizás similar a la de la LMC, juega un papel importante en la supresión de la enfermedad en estos pacientes. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 53

Es la erradicación de la enfermedad es posible con TMO alogénico para pacientes con LGL y CLL? Se obtuvo una RC en 18 de los 22 pacientes evaluables. Curiosamente, incluso en pacientes con enfermedad refractaria, la respuesta completa y la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo sin toxicidad prohibitiva se han observado en este y otros informes. 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 38 Esto es en contraste con muchos otros tumores malignos donde la falta de inducción puede ser considerada una contraindicación relativa para la terapia de dosis alta, debido tanto a la falta de respuesta a BMT y la toxicidad relacionada con el régimen. La alta tasa de CR en esta serie está de acuerdo con los resultados de aloinjerto LGL y CLL informado de ambos centros individuales y los registros. CR molecular se ha documentado 24, 25, 26, 29, 30, 34, 35, 37, 38, 41, 53, 54 y prolongó la supervivencia libre de enfermedad en algunos pacientes sugiere remedio puede ser posible. Todas las recurrencias hasta la fecha en nuestros pacientes han sido temprano, en consonancia con otros informes en los que se presentan recidivas tardías han sido raros. 33, 40

toxicidad relacionada con el régimen de (TSR) es un tema de importancia en estos pacientes para quienes la terapia previa con frecuencia incluye agentes alquilantes y o análogos de nucleósidos. En esta serie, de alto grado TSR fue más prevalente en pacientes fuertemente pretratados y los que recibieron un tratamiento de acondicionamiento aumentada, pero por lo demás aceptable. Aunque se ha utilizado una variedad de regímenes de acondicionamiento, la mayoría ha sido TBI basa. Hay, sin embargo, la experiencia limitada pero exitosa con quimioterapia solamente regímenes en esta y otras series, 22, 26, 28, 29, 31, 33, 40 que sugiere que estos pueden ser una alternativa útil en el TBI no es factible.

La inmunosupresión desregulación inmune es de particular preocupación con LGL y CLL, siendo intrínseco a las enfermedades subyacentes y con análogos de supresión prolongada de las células T post-nucleósidos relacionada con el tratamiento. Aunque no se ve en esta serie, infecciones inusuales (por ejemplo, la listeriosis) se han documentado, de 39 años y el papel de los regímenes profilácticos específicos se encuentra en evaluación. 60

Esta serie de 26 pacientes con CLL o LGL indica que el TMO alogénico es una estrategia viable tras el fracaso de la terapia convencional y puede producir remisiones completas duraderas. Debido a la naturaleza indolente de estos trastornos, el seguimiento adicional es necesaria para demostrar el grado de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. Es prometedor, sin embargo, que la incidencia de la enfermedad recurrente refractaria ha sido baja hasta el momento (20%), y los eventos finales aún no se han presenciado. Se requiere trabajo adicional para determinar la terapia previa al trasplante óptima y el calendario para el TMO alogénico, y para evaluar el papel de las estrategias innovadoras, tales como los regímenes de acondicionamiento no mieloablativo, 61, 62 y radioinmunoterapia infusión de leucocitos del donante. 25, 61

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